開新案啟動會議(SIV,Site Initiation Visit)1前,要準備的東西非常繁雜,之後可以慢慢介紹。今日的重點則放在試驗的基礎—Protocol,人稱臨床試驗的聖經,無論是藥商、醫院端,抑或CRO2,都是依循Protocol來執行試驗。本文主要節錄Protocol的幾個重點章節,幫助大家了解對研究護理師而言較需重視的部分。
聲明:本人過往經驗以癌症藥物研究為主,本篇內容並不一定符合每位患者的需求,實際治療方針請向您的專業醫療人員諮詢。
一、SoA (Schedule of Activities)
研究護理師最常翻閱的一部分,會像日曆一樣紀載試驗期間所有須執行的項目,舉凡心臟超音波、心電圖、抽血等等,通常這些項目會一直進行至停用試驗藥物(Discontinuation of Investigational Product)為止,或直至停藥後的特定追蹤期。須停用試驗藥物(IP)的幾個可能情形,包含腫瘤惡化3(Progression of Disease,PD)、受試者發生Protocol規範需停藥的不良事件,或者少數情況下,受試者自願退出試驗。而停用IP後則須定期追蹤受試者存活狀態,以及腫瘤惡化後接受的下一線治療。
註:常用於評估腫瘤大小的檢查,如:電腦斷層、核磁共振等,若非因PD而停藥的情況下,則通常需定期執行至PD為止。
二、Introduction
介紹此臨床試驗主要研究的目標為何,以及在此試驗前已經收集哪些數據。若手上的Protocol為A藥物用於大腸癌的第三期試驗而生,那可能會描述A藥在第一期、第二期試驗,或A藥用在其他癌症的效果如何,產生藥效的機轉原理,發生副作用的比例是多少。另外,也會介紹A藥在各國的上市情形。
三、Objectives and Endpoints
指出此試驗想回答哪些臨床問題,每個試驗會指定一至數個首要目的(Primary Endpoints),通常為最受重視的研究議題;除Primary Endpoints外,其他則是次要的研究結果(Secondary Endpoints),為研究者想藉由試驗順道探討的問題,並與Primary Endpoints具有一定的關聯性。
四、Study Design
闡述試驗設計的原理及架構、是否有隨機分配(Randomization)及盲化(Blinding)的設計、實驗組/對照組分別使用哪些藥物(或安慰劑 Placebo),以及全球預計會收多少受試者。
五、Patient Population
介紹此試驗的納入/排除條件(Inclusion and Exclusion Criteria),如:需經病理切片證實為肺腺癌,並帶有Exon 19 deletion(一段位於EGFR基因上的突變),且用過一線TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor)後腫瘤有惡化才可納入;或者BC肝炎、愛滋病毒帶原,或病毒量超過一定限制的患者不能納入。對於抽血數值也有要求,如:HB ≥9 g/dl,ANC ≥1500等等,肝腎功能也有其限制。另外,也會排除過去曾罹患某些重大疾病的患者,如:心肌梗塞、需使用高劑量類固醇的自體免疫疾病、出血性胃潰瘍等等,實在是族繁不及備載呀!
而執行protocol規定的檢查,以確保I/E criteria都符合的這段時間稱為篩選期(Screening Period),以癌症試驗而言通常是首次接受IP前最長28天,若已確認所有檢查結果都合格,則可以提早開始給藥,不一定要等到28天都過去才給藥;需特別注意的是,有些案子得先拿到國外試驗團隊的核可後才能randomize或給藥,記得要預留幾個工作天以免空等。
至於已經簽署同意書,但可能因為血球、腎功能不足等原因,尚未通過I/E criteria的受試者,稱為Screen Failure。Protocol也會告訴我們受試者一旦Screen Failure,之後可以Re-Screen幾次,Screening Period的檢查需不需要全部重做等等。
有些試驗也會在此闡明收案時間或首次IP與特定治療需間隔的Washout Period4,如:IP與前一線化學治療需間隔6周以上。所以記得提醒醫療團隊,為了不Delay受試者接受IP的時間,須注意避免給予特定的治療。常見需要ashout的治療有:G-CSF、輸血、抗癌藥物、放射線治療、類固醇、重大手術等。
六、Study Drugs
此章節主要介紹IP的保存條件,以及如何施打,如:A藥物輸注的時間要多長,是否需使用含過濾器的Set(點滴管路),使用Dextrose 5%還是Normal Saline調配? 施打A藥前需給予哪幾種預防性用藥(Premedication)、劑量分別是多少?
若Protocol沒有找到這些內容,請詢問Sponsor是否有額外的Pharmacy Manual可以參考。
受試者一旦發生不良事件,第一個反應就是翻閱CTCAE,再對照Dose Delays or Modifications、Toxicity Management Guideline等章節,這些地方會告訴我們,若不良事件與IP有關,到甚麼樣的等級須暫停IP?有些不良事件較為嚴重甚至需要永久停用IP。
若不良反應與IP無關,但不適合給藥的情況(如:車禍導致開放性傷口不適合接受化療、確診Covid-19須隔離無法回醫院打藥)可以延後給藥嗎?最多可以延後幾天?
暫停IP後若不良事件已恢復,可以用原來的劑量/流速繼續給藥嗎?還是須調整劑量呢?
雖然Protocol會詳盡列出毒性等級與處理方式,以利醫療人員判斷能否繼續給藥,但常碰到特殊情況需與Sponsor討論,國外試驗團隊有時又無法馬上回覆,因此在問題發生當下馬上與Sponsor溝通是最好的;若不巧遇上緊急情況,則應以受試者的權益為第一考量。
如何判斷癌症患者發生不良反應的嚴重等級? 可參考National Cancer Institute制定的
七、Study Assessments and Procedures
若說SoA像是日曆,以天為單位指定該完成的項目,那麼此章節就會告訴我們如何執行,建議搭配在一起閱讀,如:心電圖檢查前受試者須靜坐五分鐘,若發現異常結果,需再重複執行三次,每次間隔1分鐘等等。還有電子/紙本的問卷應該由研究人員訪問受試者,還是讓受試者帶回家自行填寫;篩選期若必須執行眼科檢查,需進行哪些項目等等。此章節內容牽涉到執行層面,也是隨著案件要求而變動最大的部分,細節一定要向Sponsor確認清楚喔!
八、Prior and Concomitant Medications(CM)
詳實紀錄受試者服用的藥物是CRN相當重要的工作,此章節會規範何時須紀錄CM,通常為首次使用試驗藥物前28天,直至EOT5;而特殊情況下的用藥,如:為治療SAE、IRAE的用藥,常需記錄至EOT後特定天數,看個別的Protocol如何規定。
部分Protocol也會將試驗期間禁止或限制使用的藥物(Prohibited and Restricted Concomitant Medications)放在此章,這些藥物可能會影響試驗藥物代謝,進而增加其毒性,或使其藥效打折扣,應在考量受試者福祉的情況下盡量避免使用;因此提醒受試者隨身攜帶藥物清單,並於緊急情況發生時轉交其他醫療人員參考是很重要的,以免不小心使用到禁用藥物,將受試者置於危險之中。
九、Adverse Events
首先,我們來談談三個最重要的專有名詞
- AE(Adverse Event,不良事件):病人或受試者使用藥品後發生的任何不良醫療情況,不一定與該藥品具有因果關係;也包含檢驗數值異常,或現存疾病的惡化。
- SAE(Serious Adverse Event,嚴重不良事件):導致死亡或危及生命、導致病人住院或延長病人住院時間、造成永久性殘疾、造成胎嬰兒先天性畸形、或醫師認定之重大事件的不良醫療情況。一旦發生SAE,無論與是否與試驗藥物相關,Site均須於獲知起24小時之內通報Sponsor,除非計畫書明確記載某些情況可不用通報。
- SUSAR(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction,未預期嚴重藥品不良反應,念作蘇撒):顧名思義,SUSAR須符合的三個特質為「嚴重」、「未預期」以及「與試驗藥品有關」。如何得知某不良反應是否為未預期呢?已經上市的藥品可查仿單,未上市的藥品則可在主持人手冊6、計劃書,或受試者同意書中搜索,若以上文件中皆未出現過此不良反應,或本質與嚴重程度不符合其所紀載,就可歸類為未預期不良反應。
欲深入研究者,可參考ICH對AE、SAE、SUSAR的定義及相關通報規定:
除了一般的AE需要紀錄,比較特殊的類型如AESI、DLT的相關定義、通報時限、通報方式(大部分案件使用EDC直接通報),需追蹤到什麼時候,都可於此找到答案。建議可以在SIV前就先整理好各種AE的通報方式,開始收案後有碰到狀況即可一目瞭然。
十、Appendices(附件)
試驗過程中可參考的重要工具或量表,如評估體能的ECOG,評估腫瘤大小的RECIST,還有判定無生育能力的標準及避孕要求等等。 另外,也可能附上受試者填寫的問卷內容。
最後還是老話一句,就算protocol規定了這麼多,看似浩瀚如海的內容,實際運用於臨床百變的狀況仍顯不足,任何問題請盡速與Sponsor溝通,以免發生「同一句話,不同解讀」的情況。
- 新案啟動會議(Site Initiation Visit,SIV):由sponsor或CRO選定代表(通常是CRA),向site(醫院端)說明執行試驗需配合的細節,雙方也可於此會議中釐清任何疑問,若有執行上的困難也可由代表帶回試驗團隊做討論。SIV的落幕昭示著site應開始承擔收案的責任,因此SIV前必須完成所有合約/文件簽署、藥品配送、各醫療單位整合及培訓、確認試驗設備齊全等等。 ↩︎
- 受託試驗機構(Contract Research Organization,CRO):受藥廠委託進行臨床試驗的機構,之前所提及的CRA,部分就來自於CRO公司。 ↩︎
- 一般情形下,若受試者使用試驗藥物後,依然發生腫瘤惡化(PD),可能表示試驗藥物抑制腫瘤的能力不佳,這時要看Protocol是否允許PD後繼續使用試驗藥物,若有允許才能選擇PD後續用,無允許則須停用試驗藥物,並安排受試者進入追蹤期。實務上是否PD續用則以醫師對受試者情況的綜合判斷,包含:腫瘤增生的大小與影響正常器官的程度、體能狀況、抽血數值、是否有合適的下一線治療,並與Sponsor討論後才能決定。 ↩︎
- Washout period(藥品洗除期):關於washout period可用兩種情形來探討:第一種情形是在決定受試者是否符合I/E criteria的抽血數值時,常會要求與G-CSF或輸血間隔至少一周,以確保受試者本身的身體狀況是合格的,而不是依賴額外的補給;第二種情形係為避免carry-over effects(殘餘效應),需有足夠長的Washout period使前線藥物完整代謝,以免影響到IP療效的評估。 ↩︎
- 治療結束的返診(End of Treatment Visit,EOT):停用IP的一次安全性回診,停用IP後多久才進行EOT,以及EOT須執行的試驗項目,依照不同的Protocol有不同規定。 ↩︎
- 主持人手冊(Investigator Brochure,IB):記載試驗藥物的作用機轉、副作用、化學特性等,以供試驗主持人及其他醫療人員了解IP的特性,才能在需要時給予患者適當的處置。 ↩︎